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撰文丨王聪

裁剪丨王多鱼

排版丨水成文

家喻户晓，咱们东说念主类的细胞相同有23对染色体，但细胞也可能会多出来零散的染色体，也等于所谓的非整倍性（aneuploidy） 。要是咱们不雅察重大组织，其中99.9%的细胞都有着重大数目的染色体，然则，100多年前，科学家们就发现了确凿所有的癌症都长短整倍性，但却一直不瓦解这一气候在癌症中究竟饰演了什么变装，东说念主们一直在争论，到底长短整倍性导致了癌症，已经癌症带来了非整倍性。

近日，耶鲁大学的一项最新筹商透露，佩带零散染色体的癌细胞依赖这些染色体滋长，而扬弃这些零散的染色体巧合镇定肿瘤变成。这一发现也请示了咱们，选拔性靶向零散染色体可能为癌症调养提供新的路线。

这项筹商以：Oncogene-like addiction to aneuploidy in human cancers 为题，于2023年7月6日发表在了Science期刊 【2】 。

在很长一段时辰里，咱们巧合不雅察非整倍性，但却无法操控它，这很猛进度上是因为莫得相宜的器具。但在这项最新筹商中，筹商团队使用CRISPR基因裁剪期间来扬弃癌细胞中的所有这个词染色体，这是一项伏击的期间跨越，以这种形状操控非整倍性染色体将使咱们更好地了解它们的功能。

筹商建造了一种名为Restoring Disomy in Aneuploid cells using CRISPR Targeting（简称ReDACT）的表率，使用CRISPR基因裁剪靶向排除非整倍性染色体，收复细胞的染色体二倍性。

筹商团队以玄色素瘤、胃癌和卵巢癌细胞系的非整倍性为贪图。具体来说，他们使用ReDACT期间移除了1号染色体长臂（1q）的第三个相配拷贝，这是在这几种癌症类型中发现的非整倍性，其与疾病表现相干，况且发生在癌症发展的早期。

效果透露，当从这些癌细胞系中排除非整倍性后，癌细胞的恶性潜能受损，它们失去了变成肿瘤的才调。基于这一发现，筹商团队建议了癌细胞可能具有非整倍性依赖（aneuploidy addiction） ，这一称呼参考了癌基因依赖（oncogene addiction）。

筹商团队进一步探索了为何1号染色体长臂（1q）的零散拷贝会促进癌症，他们发现，这一条零散的染色体长臂拷贝，导致了多个基因的过度抒发（从两个拷贝变成了三个拷贝），进而刺激了癌细胞滋长。这种特定基因的过度抒发也指出了一个缺欠，可能被诈骗来靶向调养非整倍性癌症。

之前的筹商透露，1号染色体上编码的UCK2基因是激活某些癌症调养药物（举例RX-3117、3-Deazauridine） 所必需的 。在这项最新筹商中，筹商团队发现，1号染色体多拷贝的细胞，由于UCK2基因的过度抒发，导致其比重大细胞 对这些药物更明锐。

筹商团队进一步不雅察到，这种对药物明锐性的蜕变巧合蜕变细胞演化的标的，使细胞群脱离非整倍性，减少癌变的可能性。他们将20%的非整倍性细胞和80%的重大细胞搀杂在一皆，9天后，非整倍性细胞占据了优势，它们占据了总细胞数的75%。而将20%的非整倍性细胞和80%的重大细胞搀杂在一皆后给以UCK2依赖性药物，9天后，非整倍性细胞只剩4% 。

这些效果标明，非整倍性不错不错看成癌症的潜在调养靶点，确凿所有的癌症都长短整倍性的，要是巧合选拔性靶向这些非整倍性细胞，就可能在对重大、非癌组织影响最小的情况下杀死癌细胞。

论文通信作家Jason Sheltzer耕种暗意，咱们对临床滚动很感瞻仰，正在斟酌怎样将这一发现推广到调养界限，虽然这还需要进一步筹商。实践室当今的贪图是在动物模子中考证这一发现，并与制药公司互助推动临床老成。

值得一提的是，2023年6月28日，Broad筹商所的筹商东说念主员在Nature期刊发表了题为：Cancer aneuploidies are shaped primarily by effects on tumour fitness 的磋论说文。

该筹商建造了一种名为BISCUT的狡计表率，细则了染色体非整倍性缺失推动了癌症发展，而不是癌症发展历程中的一个陪同事件。

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总的来说，这两项最近发表的筹商，惩办了一个存在100多年的世纪艰苦，更伏击的是，这些发现为很多癌症带来了新的潜在调养表率和靶点。

论文集合：

1. https://www.science.org/doi/10.1126/science.adg4521

2. https://www.nature.com/articles/s41586-023-06266-3